Ouplistsikhé, la « cité de Dieu », est l'un des plus anciens établissements humains du Caucase. La ville s'est développée dès le premier millénaire avant Jésus-Christ et a atteint son apogée de 600 av. J.-C. à 337 apr. J.-C., date de la conversion au christianisme de la Géorgie.
La cité fut l'un des plus importants sanctuaires païens de Karthlie-Ibérie. Elle resta un centre important d'étape sur une piste caravanière de la route de la soie pendant le Moyen Âge, perdant toutefois progressivement de son importance, surtout après le choix de Tbilissi comme capitale par David IV. La ville fut ensuite détruite par Tamerlan ainsi que par des tremblements de terre (en particulier celui de 1920), restant toutefois habitée jusqu'au début du xxe siècle.